Pomozite razvoju web mjesta, dijelite članak s prijateljima!

Čimbenici nekroze tumora su proupalni citokini. To znači da su oni proteini uključeni u izazivanje upale. Prepoznate su dvije vrste ovih citokina: TNF-alfa i TNF-beta. Nazivi ovih proteina su skraćenica od faktora tumorske nekroze, što znači faktor nekroze tumora. Kako djeluju čimbenici tumorske nekroze? Kako se inhibitori TNF-alfa koriste za liječenje bolesti?

Faktori tumorske nekrozeodgovorni su za aktivaciju procesa planirane samoubilačke stanične smrti, odnosno apoptoze. To je mehanizam koji štiti tijelo od prekomjernog umnožavanja genetski mutiranih stanica. Kada proces apoptoze ne uspije, dolazi do karcinogeneze. Pro-apoptotičke sposobnostiTNF-alfanašle su kliničku primjenu u terapiji protiv raka.

Upotreba ovog lijeka je nažalost povezana s ozbiljnim nuspojavama. TNF-alfa se samo rijetko primjenjuje lokalno na područje tumora.

TNF inhibitori , koji se obično koriste u liječenju autoimunih bolesti zbog svojih imunosupresivnih i imunomodulatornih učinaka, imaju mnogo širi terapeutski potencijal.

Što je apoptoza?

Apoptoza igra važnu ulogu u održavanju ravnoteže procesa stvaranja i odumiranja stanica u ljudskom tijelu. Patološki fenomen koji proizlazi iz inhibicije planirane stanične smrti je stvaranje neoplazmi. Jedan od mehanizama koji induciraju apoptozu je aktivacija receptora smještenih u staničnoj membrani. Ove membranske strukture nazivaju se domenama smrti. Njihova aktivacija se događa, između ostalog, nakon vezivanja odgovarajuće signalne molekule, npr. TNF-alfa.

Kada se apoptoza pokrene zbog stimulacije receptora aktivirajućom supstancom, vrlo brzo slijedi izvršna faza. Relevantni enzimi razgrađuju gradivne blokove proteina u stanici. DNK u jezgri se kondenzira, a zatim se reže na komadiće. Naposljetku, cijela se stanica fragmentirala u apopototička tijela koja su zahvaćena imunološkim hranidbenim stanicama. Izlučeni TNF-alfa ima sposobnost privlačenja neutrofila i stimuliranja fagocitoze. Ovo je važno za uklanjanje stanica koje su ostale iz staniceapoptotički.

Zahvaljujući procesu apoptoze, stanični enzimi ne prodiru i zdrava tkiva nisu oštećena tijekom uništenja mutirane stanice.

Kako djeluju čimbenici tumorske nekroze?

Faktore tumorske nekroze proizvode stanice imunološkog sustava, uglavnom monociti i makrofagi. Oslobađanje TNF-a potaknuto je podražajima kao što su:

  • endotoksini
  • stanica raka
  • bakterijski toksini
  • parazita
  • virusa
  • neki lijekovi

Primarna uloga TNF-a je reguliranje aktivnosti imunoloških stanica. TNF, koji je endogena, tj. proupalna tvar koju proizvodi tijelo. Ima sposobnost izazivanja groznice, upale i inhibiranja procesa nastanka raka. Također je uključen u blokiranje replikacije virusa i stvaranje imunološkog odgovora u obliku sepse.

Studije pokazuju da je deregulacija proizvodnje TNF-a uključena u razvoj mnogih bolesti. To uključuje Alzheimerovu bolest, rak, tešku depresiju, psorijazu i upalnu bolest crijeva (IBD).

Kako TNF-alfa utječe na neoplastične promjene?

Čimbenici tumorske nekroze imaju dvojaku prirodu koja je suprotna karcinogenezi. To znači da, ovisno o dozi, mogu imati svojstva protiv raka ili potaknuti stvaranje metastaza.

Niske razine TNF-a stimuliraju rast tumorske mase. Pod njegovim utjecajem inhibira se apoptoza mutantnih stanica, a zahvaćene su zdrave stanice koje okružuju neoplastičnu leziju. Istodobno, oboljele stanice u većoj mjeri prianjaju na vaskularni endotel. To dovodi do njihovog lutanja kroz krvne žile, što rezultira širenjem neoplastičnih promjena po cijelom tijelu. Razina TNF-alfa raste kako se neki karcinomi razvijaju. Visoka razina ove tvari u krvi negativno pokazuje intenziviranje bolesti. Stoga se mjerenje TNF-alfa koristi u dijagnostici.

Visoke koncentracije TNF-alfa izazivaju hemoragijsku nekrozu solidnih tumora. Ova tvar uzrokuje oštećenje endotela krvnih žila tumora. Također inhibira rast, množenje i funkciju stanica, kako bolesnih tako i zdravih. Ova činjenica proizlazi, između ostalog, iz visoke toksičnosti TNF-alfa koji se koristi kao lijek protiv raka.

Odakle dolazi dvostruki mehanizam djelovanja TNF-alfa?

Ova dva suprotna učinka faktora tumorske nekroze posljedica su doze ovisnog odgovora da tvar stimulira receptore smrti. Nakon njihove aktivacije postoje dva moguća puta razvoja situacije u stanici. Jedna od njih je aktivacijaprocesi za obranu stanice od smrti. To dovodi do sinteze širokog spektra proteina uključenih u preživljavanje i razmnožavanje stanica.

Druga moguća reakcija je pokretanje apoptotičkog puta. Zahvaljujući njemu, zaustavlja se umnožavanje i diferencijacija stanica raka. Međutim, TNF-inducirana stanična smrt igra manju ulogu u usporedbi s njegovom nadmoćnom ulogom u upali. Faktor nekroze tumora aktivira stanice imunološkog sustava. Povećava apsorpciju neutrofila i potiče umnožavanje i specijalizaciju limfocita T i B. Na taj način pomaže u aktivnom uklanjanju neoplastičnih promjena.

Koji su simptomi povećanja razine TNF-a u tijelu?

Lokalno povećanje koncentracije TNF-a uzrokuje glavne simptome upale:

  • povišena temperatura
  • oteklina
  • crvenilo
  • bol
  • gubitak funkcije organa

Sistemske visoke razine TNF-a izazivaju simptome slične hipotenzivnom šoku. To je stanje u kojem dolazi do zatajenja više organa i gubitka svijesti kao posljedica akutnog odgovora tijela na ovu tvar. Stoga se TNF-alfa kao lijek protiv raka primjenjuje samo lokalno unutar tumora.

Produljena izloženost niskim razinama TNF-a događa se tijekom razvoja neoplastične bolesti. Takva dugotrajna prisutnost povišenog faktora tumorske nekroze uzrokuje sindrom gubitka.

Povećane razine TNF-alfa u tijelu povezane su s povećanom osjetljivošću na alergije. Ova tvar također može biti uključena u razvoj astme. Trenutno, znanstvenici povezuju nastanak mnogih autoimunih bolesti s abnormalnim razinama faktora rasta u tijelu.

TNF-alfa kao lijek

Povijest TNF-alfa u medicini započela je krajem 19. stoljeća. Kirurg iz New Yorka William Coley primijetio je smanjenje malignog tumora nakon lokalne primjene bakterija streptokokaStreptococcus pyogenes . U sljedećoj fazi rada istraživač je počeo koristiti mikroorganizme ubijene visokom temperaturom. Studije su pokazale da skupljanje tumora nije povezano sa samim živim bakterijama, već s tvarima sadržanim u njihovim staničnim stijenkama. Nekroza hemoragijske fibrosarkoma nastala je u laboratorijskim životinjama kojima su davani polisaharidi, koji su dio bakterijskih staničnih stijenki.

Godine 1975. izoliran je citokin koji nastaje u imunološkom odgovoru na bakterijski polisaharid koji je otkrio William Coley. Pokazalo se da to uzrokuje imunološki protein, a ne bakterijske tvarihemoragijska nekroza tumora. Tvar je nazvana " alfa faktor tumorske nekroze " što je skraćeno TNF-alfa.

Alfa faktor nekroze tumora korišten je kao lijek protiv raka. Zbog snažnog toksičnog učinka na tijelo ne može se primjenjivati ​​sustavno. Koristi se samo lokalno u liječenju tumora. Istraživanja se još provode kako bi se ova tvar modificirala kako bi se dobio lijek smanjene toksičnosti i povećane učinkovitosti.

TNF-alfa inhibitori kao lijekovi

TNF inhibitori su lijekovi koji potiskuju fiziološki odgovor na faktor nekroze tumora (TNF) kao dio upalnog odgovora.

Faktor nekroze tumora je uključen u razvoj autoimunih i imunoloških poremećaja. Ova skupina poremećaja uključuje bolesti kao što su:

  • reumatoidni artritis
  • Ankilozantni spondilitis
  • upalna bolest crijeva
  • psorijaza
  • pioderma
  • refraktorna astma

Stoga se još uvijek provode istraživanja o novim TNF inhibitorima koji bi se mogli koristiti u liječenju ovih bolesti.

Zbog uloge TNF-alfa u uklanjanju stanica raka, inhibitori ovog proteina potiču nastanak neoplastičnih promjena kao što su limfomi. Ostale nuspojave ovih lijekova uključuju:

  • infekcije (osobito reaktivacija latentne tuberkuloze)
  • zatajenje srca
  • ekscitacija autoantitijela
  • reakcija na mjestu injekcije

Inhibicija aktivnosti TNF-a može se postići monoklonskim antitijelima. Ova skupina lijekova uključuje:

  • infliximab
  • adalimumab
  • certolizumab
  • golimumab

Blokada aktivnosti TNF-a također se može inducirati upotrebom rekombinantnog receptorskog proteina koji blokira receptor faktora tumorske nekroze. Lijek koji djeluje na ovaj način je etanercept.

TNF inhibitori u liječenju reumatoidnog artritisa

Pokazalo se da faktor nekroze tumora igra ključnu ulogu u razvoju reumatoidnog artritisa. Pokazalo se da se razine TNF-a povećavaju i u sinovijalnoj tekućini i u sinoviju pacijenata s reumatoidnim artritisom. To dovodi do stvaranja lokalne upale.

Kliničku upotrebu TNF inhibitora u reumatoidnom artritisu dokazali su Marc Feldmann i Ravinder N. Mainia. Anti-TNF lijekovi pomažu u uklanjanju abnormalne aktivnosti B stanica koje su odgovorne za razvoj bolesti.

Terapija koja kombinira inhibitore TNF-a s metotreksatom također se pokazala učinkovitijom u obnavljanju kvalitete života oboljelih od reumatoidnog artritisa u usporedbi s terapijom jednim lijekom.

TNF inhibitori u liječenju raka

Zbog prethodno opisanog sudjelovanja TNF-a u stvaranju metastaza, inhibitori ove tvari našli su primjenu kao potencijalni lijekovi protiv raka.

Anti-TNF terapija pokazala je samo umjerenu učinkovitost u liječenju raka.

Infliximab, TNF-alfa inhibitor, uzrokuje produljenu stabilizaciju bolesti kod nekih pacijenata.

Još jedan lijek u ovoj skupini, etanercept, proučavan je u liječenju pacijenata s rakom dojke i jajnika. Također je pokazao stabilizaciju stanja bolesti kod pacijenata.

S druge strane, studije upotrebe ovih lijekova u liječenju pacijenata s uznapredovalim karcinomom gušterače nisu pokazale zadovoljavajuću učinkovitost u usporedbi s placebom.

Prirodni inhibitori TNF-a

Najnovija istraživanja pokazuju da i aktivne tvari sadržane u biljkama mogu imati sposobnost inhibiranja TNF-alfa. Ova svojstva imaju kurkumin koji se nalazi u kurkumi i katehinima iz zelenog čaja.

Također postoje studije koje sugeriraju da su protuupalna svojstva kanabisa i ehinacee povezana s inhibicijom faktora tumorske nekroze.

O autoruSara Janowska, mag. farmacijeDoktorand interdisciplinarnih doktorskih studija u području farmaceutskih i biomedicinskih znanosti na Medicinskom sveučilištu u Lublinu i Institutu za biotehnologiju u Białystoku Diplomirala je farmaceutske studije na Medicinskom sveučilištu u Lublinu sa specijalizacijom iz biljne medicine. Magistrirala je obranom rada iz područja farmaceutske botanike o antioksidativnim svojstvima ekstrakata dobivenih iz dvadeset vrsta mahovina. Trenutno se u svom istraživačkom radu bavi sintezom novih antikancerogenih tvari i proučavanjem njihovih svojstava na staničnim linijama raka. Dvije godine radila je kao magistar farmacije u otvorenoj ljekarni.

Pročitajte više članaka ovog autora

Pomozite razvoju web mjesta, dijelite članak s prijateljima!

Kategorija:

Onkologija