Inhibitori tirozin kinaze su lijekovi koji se koriste u terapiji raka. Djelovanje ove skupine tvari temelji se na blokiranju specifične vrste enzima - tirozin kinaze. Studije iz posljednjih 30 godina pokazale su da ovi enzimi pokazuju povećanu aktivnost unutar neoplastičnih lezija. Inhibitori tirozin kinaze koriste se u ciljanoj terapiji protiv stanica raka.

Inhibitori tirozin kinaze(TKI, inhibitori tirozin kinaze) pripadaju skupini molekularno ciljanih lijekova i koriste se u liječenju raka. Kada se koriste kao dio ciljane terapije, djeluju selektivno i daju znatno manje nuspojava.

Što je farmakoterapija raka?

Osnovna metoda farmakološkog liječenja neoplastičnih promjena je kemoterapija. Kao posljedica oštećenja, neoplastične stanice mogu se dijeliti na neograničen način. Oni također nisu podložni prirodnom programu stanične smrti ili apoptozi. Mehanizam djelovanja lijekova iz ove skupine temelji se na blokiranju diobe stanica i iniciranju njihove smrti.

Glavni problem s kemoterapijom je taj što su citostatici toksični i za bolesne i za zdrave stanice. Blokiraju diobu stanica u cijelom tijelu. Oštećuju osobito ona tkiva u kojima se stvaraju velike količine novih stanica, npr. koštana srž. Ovaj mehanizam odgovoran je za ozbiljne nuspojave kemoterapije.

Trenutno se potraga za novim lijekovima protiv raka fokusira na tvari koje će biti štetne za stanice raka koliko god je to moguće, a da pritom ne uništavaju zdrave. Zahvaljujući velikom napretku u području molekularne biologije, postalo je moguće stvoriti lijekove koji djeluju drugačije od klasičnih citostatika. Ovaj novi pristup nazvan je ciljanom terapijom.

Ciljana terapija temelji se na blokiranju puta signala koji potiču diobu u stanicama raka. Usredotočuje se na specifična oštećenja prijenosa informacija, a ne na samu diobu stanica. Zahvaljujući ovom pristupu, novi lijekovi su selektivniji protiv stanica raka od klasičnih citostatika. Inhibitori tirozin kinaze su takvi pripravci.

Kako nastaju neoplastične promjene?

Stanice raka nastaju naučinak mutacija u DNK, odnosno genetskom materijalu koji sadrži informacije o njihovom ispravnom funkcioniranju. Međutim, ne dovode sva njegova oštećenja do nastanka raka. Promjena se mora odnositi na informacije o životnom ciklusu i podjeli. Zdrave stanice se dijele kada dobiju signal da je to potrebno. Ako su oštećeni, prolaze kroz apoptozu, odnosno programiranu smrt. Stanice raka nemaju ovu regulaciju i stoga se nekontrolirano dijele.

DNK mutacije mogu nastati spontano. No, neoplastične promjene najčešće su uzrokovane vanjskim čimbenikom. To mogu biti kemijski mutageni, odnosno razne vrste otrovnih tvari koje toksično djeluju na genetski materijal. Na primjer, takvi se toksini nalaze u dimu cigareta. Postoje i fizički mutageni. Ova grupa uključuje različite vrste zračenja, npr. UV.

Sposobnost izazivanja neoplastičnih promjena posjeduju i onkogeni virusi. To je zbog načina na koji se razmnožavaju u ljudskim stanicama. Virusi unose svoj genetski materijal u našu DNK, uzrokujući promjene u njoj. Studije su pokazale da se ponekad te modifikacije vrše u sintezi tirozin kinaza. Promjene ovog tipa remete tjelesnu kontrolu nad ciklusima stanične diobe.

Koja je funkcija tirozin kinaza?

Tirozin kinaze su enzimi koji djeluju kao regulatorni proteini. Koriste se za prijenos informacija o osnovnim funkcijama stanice, kao što su rast, kretanje ili dioba. Tirozin kinaze oštećene mutacijama šalju lažne informacije, što dovodi do stvaranja neoplastičnih promjena.

Ovi enzimi se mogu podijeliti u dvije skupine: receptorske kinaze smještene na staničnim membranama i citoplazmatske kinaze smještene unutar stanice. Receptorski proteini u membranama primaju informacije izvan stanice u obliku kemijskih molekula koje se vežu za njih. Takva informacija može biti, na primjer, poziv za početak diobe stanice.

Unutarstanične tirozin kinaze su odgovorne za prijenos signala iz receptorskih proteina u stanicu. Stimulacija kinaza pokreće proteinsku kaskadu koja dovodi do prijenosa signala u staničnu jezgru. Ako je riječ o inicijaciji stanične diobe, ona će se pokrenuti nakon što je prenesu citoplazmatske kinaze koje su prethodno bile stimulirane receptorskim kinazama. Ovaj regulatorni sustav osigurava da sve zdrave stanice u tijelu funkcioniraju učinkovito.

Kakvi su učinci oštećenja funkcije tirozin kinaze?

Mutacija može dovesti dosmetnje ovakvog načina prijenosa informacija u stanici. Mutantne tirozin kinaze kontinuirano prenose informacije o početku diobe stanice. Oni nisu regulirani signalnim molekulama. To dovodi do nekontroliranog umnožavanja stanica, a time i do stvaranja neoplastičnih promjena.

Pokazalo se da mnoge maligne neoplazme, uključujući leukemiju, pokazuju povećanu aktivnost tirozin kinaza. Mutirani proteini u ovim neoplastičnim lezijama previše intenzivno apsorbiraju i prenose signale. To dovodi do poremećaja staničnih procesa kao što su umnožavanje i programirana smrt.

Disregulacija se također može dogoditi putem aktivacije enzima auto-sekretora. Zbog pogreške tirozin kinaza potiče sintezu vlastitog proteina aktivatora. Ovaj protein aktivira kinazu koja ponovno stimulira sintezu aktivatora. To stvara samopojačavajuću reakcijsku petlju. Ova vrsta pogreške u funkcioniranju tirozin kinaza uočena je kod raka dojke, raka jajnika, raka mokraćnog mjehura i raka mozga, između ostalih.

Kako djeluju inhibitori tirozin kinaze?

Mehanizam djelovanja inhibitora tirozin kinaze temelji se na vezivanju ovih lijekova za aktivni centar enzima. Na taj način lijek blokira aktivaciju tirozin kinaze. Posljedica je da se zaustavlja prijenos informacija kernelu o početku nove particije.

Inhibitori tirozin kinaze su učinkoviti lijekovi. Pokazuju selektivnost prema neoplastičnim stanicama, stoga uzrokuju manje nuspojava od klasičnih citostatika. Prednost ovih lijekova je i to što se većina njih daje oralno. To povećava udobnost prijema i eliminira komplikacije povezane s intravenskom primjenom. Njihova sigurnost upotrebe kao i njihov sinergistički učinak znači da se mogu koristiti zajedno s klasičnim citostaticima.

Inhibitori tirozin kinaze sada se uspješno koriste u terapiji raka. Istraživanja novih lijekova iz ove skupine još su u tijeku. Mnogi inhibitori tirozin kinaze su u kliničkom razvoju.

Inhibitori tirozin kinaze dijele se na nereceptorske i receptorske lijekove.

Nereceptorski inhibitori tirozin kinaze

Lijekovi iz ove skupine posebno su aktivni protiv stanica raka kronične mijeloične leukemije i akutne limfocitne leukemije. Ova terapeutska grupa uključuje:

  • imatinib - prvi registrirani lijek koji blokira aktivnost tirozin kinaza. Koristi se u liječenju leukemije i neoperabilnih karcinoma gastrointestinalnog trakta. Liječenje imatinibom omogućuje postizanjevisok postotak remisije s relativno niskim toksičnim učincima. Najveći problem kod terapije ovim lijekom je rezistencija. Može se razviti tijekom liječenja, ali neoplastične lezije također mogu biti primarno rezistentne na imatinib u nekih bolesnika. Ovo se odnosi na 20-30% pacijenata koji se prvi put liječe
  • dasatinib - koristi se u liječenju kronične mijeloične leukemije u slučaju rezistencije na imatinib
  • nilotinib - također se koristi u otpornosti na imatinib

inhibitori receptorske tirozin kinaze

Ova skupina lijekova uključuje inhibitore receptorskih kinaza smještenih na površini staničnih membrana. Ovisno o vrsti receptora na koji djeluje inhibitor, može se podijeliti u tri tipa:

Inhibitori receptora epidermalnog faktora rastase koriste u liječenju malignih neoplazmi, npr. kolorektalnog raka, raka vrata maternice, pluća ili prostate.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Inhibitori receptora faktora rasta vaskularnog endotelablokiraju stvaranje novih krvnih žila u neoplastičnim lezijama. Gotovo svi neoplastični tumori luče faktor rasta vaskularnog endotela kao odgovor na nedostatak kisika. Potiče stvaranje krvnih žila u neoplastičnom području. To omogućuje oksigenaciju tumora i njegovo daljnje povećanje. Korištenjem inhibitora odgovarajućih tirozin kinaza ovaj se proces može blokirati. Ova skupina lijekova uključuje:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

Inhibitori receptora faktora rasta trombocitase koriste u liječenju mijeloične leukemije, glioblastoma i mnogih drugih karcinoma. Također se koriste kao imunosupresivi kod reumatoidnog artritisa. Ova grupa uključuje: tandutinibleflunomid

Nuspojave inhibitora tirozin kinaze

Neželjeni učinci ovih lijekova uočeni su u preko 70% pacijenata. Na sreću, obično imaju umjerenu do blagu razinu ozbiljnosti. Intersticijska pneumonija je ozbiljna komplikacija terapije, ali se javlja vrlo rijetko.Najčešće nuspojave:

  • proljev
  • promjena kože
  • slabost
  • disfunkcija jetre
O autoruSara Janowska, mag. farmacijeDoktorand interdisciplinarnih doktorskih studija iz područja farmaceutskih i biomedicinskih znanosti na Medicinskom sveučilištu uLublin i Institut za biotehnologiju u Białystok. Diplomirao je farmaceutske studije na Medicinskom sveučilištu u Lublinu sa specijalizacijom iz biljne medicine. Magistrirala je obranom rada iz područja farmaceutske botanike o antioksidativnim svojstvima ekstrakata dobivenih iz dvadeset vrsta mahovina. Trenutno se u svom istraživačkom radu bavi sintezom novih antikancerogenih tvari i proučavanjem njihovih svojstava na staničnim linijama raka. Dvije godine radila je kao magistar farmacije u otvorenoj ljekarni.

Pročitajte više članaka ovog autora

Kategorija:

Onkologija