P53 protein se obično naziva "čuvarom genoma" zbog ključne funkcije koju ima u zaštiti naše DNK. Posljedica abnormalne funkcije proteina p53 u stanici, uzrokovane npr. genetskim mutacijama, je stvaranje različitih vrsta neoplazmi. Koje druge funkcije ima protein p53 u stanici?

p53 proteintakođer poznat kaoTP53je protein koji se nalazi u staničnoj jezgri svake stanice. Protein p53 obično se naziva "čuvarom genoma" jer je neophodan u regulaciji popravka DNA i diobe stanica. Protein p53 otkrili su 1979. Arnold Levine, William Old i David Lane. Međutim, prvi dokazi o postojanju ovog proteina sugerirali su rezultate eksperimenata s virusom SV40. Miševi zaraženi SV40 imali su nereguliran protein koji je doveo do stanica raka. Kasnije je ovaj protein konačno identificiran kao p53 i sada je jedan od najproučavanijih proteina u onkologiji. Protein p53 može postojati u nekoliko izoforma u stanici. Ukupno je identificirano oko 12 ljudskih izoforma proteina p53, npr. p53α, p53β, p53γ, koji se razlikuju po strukturi.

Protein p53 - koje su njegove funkcije?

P53 protein se sastoji od različitih fragmenata koji se nazivaju domenama. Svaka od domena ima strogo definirane funkcije. Središnji dio je domena koja veže DNA, koja je odgovorna za vezanje proteina p53 specifično za sekvencu.

Vrlo je važno jer protein p53 funkcionira kao tzv transkripcijski faktor koji se izravno veže na DNA i kontrolira ekspresiju ključnih staničnih gena, npr. povezanih s popravkom DNA ili programiranom staničnom smrću. Druge domene, kao što su TAD1 i TAD2, nalaze se na N-kraju proteina p53 i odgovorne su za povećanje ili smanjenje ekspresije ciljnih gena.

Nasuprot tome, domene na C-kraju p53 mogu komunicirati s drugim staničnim proteinima, koji zauzvrat mogu regulirati aktivnost samog p53. Ova struktura proteina p53 omogućuje mu da bude "čuvar genoma" i da kontrolira niz molekularnih procesa u stanici, kao što su:

  • aktiviranje sustava popravka kada dođe do trajnog oštećenja DNK
  • inhibicija rasta stanica držanjem na G1/S kontrolnim točkama tijekom kojih dolazi do prepoznavanja oštećenja. Ovako zaustavljena stanica ima više vremena za popravak DNK i tek nakon popravka nastavlja svoj ciklusmobitel
  • početak programirane stanične smrti, tj. apoptoze, ako se rezultirajuće oštećenje DNK pokaže nemogućim za popravak
  • održavanje normalnih procesa starenja stanica, npr. reakcija na skraćivanje telomera
  • održavanje ispravnog stanja matičnih stanica tijekom života osobe

P53 protein je klasificiran kao supresor tumora zbog svojih funkcija protiv raka, što znači da regulira diobu stanica, zaustavljajući stanice raka da rastu i dijele se.

p53 protein - mehanizam djelovanja

Kada DNK u stanici oštete čimbenici kao što su otrovne tvari i ultraljubičaste zrake sunčeve svjetlosti, protein p53 "odlučuje" hoće li se DNK popraviti ili je oštećenje toliko ozbiljno da bi se cijela stanica trebala samostalno uništiti.

Ako se DNK može popraviti, protein p53 aktivira sustave za popravak DNK. Suprotno tome, ako se DNK ne može popraviti, protein p53 sprječava daljnju diobu stanica i pokreće apoptozu.

p53 protein - genetske mutacije

Kod ljudi, p53 protein je kodiran TP53 genom na kratkom kraku kromosoma 17. Nasljedne ili somatske (doživotne) mutacije u TP53 genu mogu uzrokovati gubitak kontrole stanične diobe i nemogućnost induciranja apoptoze. Kao rezultat toga, oštećenje DNK može se nakupiti u stanicama, što može dovesti do neoplastične transformacije.

Više od polovice ljudskih karcinoma različitog podrijetla sadrži mutacije u genu TP53. Zauzvrat, nasljedne mutacije predisponiraju ljude na neoplastični sindrom zvan Li-Fraumeni.

Većina mutacija u genu koji kodira protein p53 javlja se u središnjem dijelu proteina, a to je domena koja veže DNA. Ove mutacije prvenstveno mijenjaju pojedinačne aminokiseline u proteinu p53 koje ga sprječavaju da se veže za DNK.

Šest najčešćih mutacija TP53 kod raka su R175, G245, R248, R249, R273 i R282. Osim što ometaju vezanje DNA, ove mutacije mogu dati p53 nove funkcije i, na primjer, povećati invazivnost tumora i njegovu sposobnost metastaziranja.

p53 protein - i rak

Genetska analiza mnogih ljudskih karcinoma otkriva temeljnu ulogu proteina p53 u suzbijanju razvoja raka. Somatske mutacije u genu TP53 također su pronađene u drugim vrstama raka, kao što su:

  • lymphiaki
  • leukemije
  • kolorektalni rak
  • rak mokraćnog mjehura
  • rak pluća
  • rak jajnika
  • rak grla
  • rak mozga
  • rak kostiju
  • rak jetre

U nekimu slučajevima, mutacije u genu koji kodira protein p53 mogu ukazivati ​​na lošiju prognozu tumora. Primjerice, pokazalo se da kod raka dojke s mutacijom gena TP53 tumori imaju lošiju prognozu. To znači da su agresivniji, otporniji na liječenje nekim lijekovima protiv raka i da uzrokuju češće recidive.

Osim toga, somatske mutacije u genu TP53 nalaze se u gotovo polovici svih karcinoma pluća. Rak pluća može se općenito klasificirati u dvije vrste: karcinom pluća malih stanica i rak pluća nemalih stanica, na temelju veličine stanica. Karcinom pluća malih stanica gotovo uvijek nosi mutacije u genu TP53.

Također je vrijedno znati da neki mikroorganizmi, npr. onkogeni virusi, mogu utjecati na funkcioniranje proteina p53. Protein E6, kodiran ljudskim papiloma virusom (HPV), veže se i inaktivira protein p53, što dovodi do nastanka raka vrata maternice.

Pročitajte više: Papiloma može uzrokovati rak. Što je ljudski papiloma virus?

Protein p53 - Li-Fraumeni sindrom

Iako se somatske mutacije u TP53 genu javljaju u mnogim vrstama raka, Li-Fraumeni sindrom čini se da je jedini sindrom raka povezan s nasljednim mutacijama u ovom genu.

Li-Fraumeni sindrom je vrlo rijetka bolest u kojoj nasljeđivanje samo jedne nefunkcionalne kopije gena koji kodira protein p53 od vaših roditelja predisponira na brojne karcinome u ranoj odrasloj dobi (uključujući rak dojke).

Najmanje 140 različitih mutacija u genu TP53 opisano je kod ljudi s Li-Fraumeni sindromom.

  • Karcenogeneza, ili rak
  • Što je mutacija raka?
  • Rak i geni. Nasljedne neoplazme. Provjerite jeste li u opasnosti

Kategorija:

Onkologija