Interleukin-6 je jedna od najvažnijih signalnih molekula koje proizvode stanice u imunološkom sustavu. Iako interleukin-6 ima višesmjerno djelovanje, njegova je glavna zadaća koordinirati upalni proces u tijelu, pri čemu se njegova koncentracija povećava i do 100 puta.

Sadržaj:

  1. Interleukin-6 - uloga u tijelu
  2. Interleukin-6 - mehanizam za aktivaciju
  3. Interleukin-6 - metabolizam željeza
  4. Interleukin-6 - autoimune bolesti
  5. Interleukin-6 - pretilost i druge metaboličke bolesti
  6. Interleukin-6 - mentalni poremećaji
  7. Interleukin-6 - određivanje u laboratoriju
  8. Interleukin-6 - određivanje u laboratoriju
  9. Interleukin-6 - ciljane terapije

Interleukin-6(skraćenoIL-6 ) je signalna molekula koja pripada skupini citokina. IL-6 proizvode i izlučuju uglavnom stanice imunološkog sustava kao:

  • monocita
  • makrofaga
  • limfocita

Osim toga, neimune stanice kao što su:

  • fibroblasta
  • keratinocita
  • kondrocita
  • osteoblasta
  • endotel

Također neke stanice raka mogu proizvoditi IL-6.

Interleukin-6 - uloga u tijelu

IL-6 je prvi put identificiran kao faktor diferencijacije B stanica. Kasnije studije su pokazale da IL-6 ima više usmjerenih i sistemskih učinaka, kao što su:

  • početak i razvoj upalnog odgovora
  • poticanje sinteze proteina, tzv akutna faza
  • stimulacija matičnih stanica koštane srži, posebno iz loze granulocita i makrofaga
  • regulacija metabolizma kostiju aktivacijom osteoklasta
  • aktivacija i diferencijacija T stanica
  • stimulacija hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osi
  • izaziva pirogeni učinak podizanjem tjelesne temperature i stimuliranjem proizvodnje prostaglandina

Zanimljivo je da se pokazalo da je IL-6 citokin dvostruke aktivnosti, što znači da s jedne strane može ispoljiti protuupalno djelovanje aktiviranjem tzv. klasičnog signalnog puta, on zatim sudjeluje i inhibira proliferaciju crijevnih epitelnih stanicaprogramirana smrt (apoptoza). S druge strane, izaziva proupalni učinak aktiviranjem tzv signalni put, aktiviranje imunološkog sustava.

U fiziološkim uvjetima, razina IL-6 u krvi je niska. Glavni čimbenik koji potiče proizvodnju IL-6 su bakterijski (npr. LPS) i virusni antigeni. U vrijeme infekcije mikroorganizmima ili oštećenja tkiva uzrokovanih, na primjer, traumom, razvija se akutni imunološki odgovor i razina IL-6 naglo raste.

Interleukin-6 - mehanizam za aktivaciju

Mikrobne antigene prepoznaju stanični TLR receptori (Toll-like receptori) koji se nalaze, između ostalog, u na površini makrofaga. Osim toga, neinfektivni agensi poput oštećenja tkiva uzrokovanih opeklinama mogu potaknuti lizu stanica, što također mogu prepoznati TLR. Posljedica aktivacije TLR-a koja inducira ekspresiju IL-6 u stanici.

Jetra se dugo smatrala primarnim ciljnim organom za IL-6. Jetra brzo reagira na prisutnost IL-6 kroz sintezu proteina, tzv. akutne faze, koje uključuju: C-reaktivni protein (CRP), serumski amiloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin i alfa-1-antitripsin. Stoga se u kliničkoj praksi razine proteina akutne faze koriste za procjenu ozbiljnosti upale.

IL-6 tada aktivira niz imunoloških stanica kao što su T stanice i B stanice, koje se zatim pretvaraju u plazma stanice koje proizvode antitijela. Kada IL-6 dospije u koštanu srž, stimulira, između ostalog, diferencijaciju krvnih matičnih stanica. sazrijevanje megakariocita koji oslobađaju trombocite. Povećanje trombocita je karakteristično za upalu.

Koristeći gore spomenute mehanizme, IL-6 inicira i regulira akutni upalni odgovor i olakšava njegovo napredovanje u perzistentnu fazu. Produljenje perzistentne faze rezultira nakupljanjem stanica imunološkog sustava u tkivima i njihovim uništavanjem. Stoga, proizvodnja IL-6 mora biti strogo regulirana, jer njegova netočna količina može rezultirati razvojem upalnih bolesti poput raka ili autoimunih bolesti.

Interleukin-6 - metabolizam željeza

IL-6 inducira proizvodnju hepcidina, koji utječe na regulaciju razine željeza utječući na mehanizme transporta željeza. Na taj način hepcidin inhibira oslobađanje željeza iz makrofaga i hepatocita, kao i njegovu reapsorpciju u crijevima.

Ovaj mehanizam ima svoje biološko opravdanje, jer tijekom infekcije nedostatak željeza ograničava razmnožavanje mikroorganizama i jedan je od mehanizama antiinfektivne obrane.

Posljedica dugotrajne upale iVišak hepcidina je anemija povezana s kroničnim bolestima.

Interleukin-6 - autoimune bolesti

IL-6 olakšava razvoj stečenog imunološkog odgovora i usmjerava njegov tijek. Različite populacije Th limfocita (pomoćnika) igraju važnu ulogu u imunološkom odgovoru, koji se, kada se aktiviraju odgovarajućim citokinima, mogu razlikovati u specifičnom smjeru imunološkog odgovora.

IL-6 inducira diferencijaciju Th limfocita u Th17 limfocite, što doprinosi zaštiti od bakterijskih ili gljivičnih infekcija. S druge strane, IL-6 inhibira diferencijaciju Th1, koja igra ulogu u imunološkoj homeostazi.

Smatra se da je poremećaj regulacije u korist Th17 limfocita uključen u nastanak autoimunih bolesti, jer narušava imunološku toleranciju na vlastita tkiva. Stoga, iako IL-6 može biti zaštitnik kod mnogih zaraznih bolesti, čini se da je njegova aktivnost ključ za razumijevanje patomehanizma autoimunih bolesti.

Ova zapažanja potvrđuju studije na miševima i ljudima u kojima blokiranje proizvodnje IL-6 smanjuje osjetljivost na Castlemanovu bolest, reumatoidni artritis ili sistemski eritematozni lupus.

Interleukin-6 - pretilost i druge metaboličke bolesti

Trenutno se pretpostavlja da je pretilost bolest praćena kroničnom upalom niskog stupnja. Proupalni makrofagi pronađeni u patološkom masnom tkivu jedan su od najvažnijih izvora IL-6 kod ljudi s viškom tjelesne težine.

Izveden iz masnog tkiva, IL-6 može, između ostalog, imati negativan učinak na tjelesni metabolizam. prekomjernom lipolizom i otpuštanjem triglicerida, te smanjenjem osjetljivosti na inzulin. Pokazalo se da koncentracija IL-6 u krvi snažno korelira s pretilošću, inzulinskom rezistencijom i metaboličkim sindromom.

Interleukin-6 - mentalni poremećaji

Osobe s autoimunim ili metaboličkim bolestima vrlo često pate od kroničnog umora, poremećaja spavanja i pretjerane dnevne pospanosti.

Jedan od razloga može biti aktivacija imunološko-upalnog puta pokrenutog IL-6, koji djeluje kao poveznica između imunološkog i živčanog sustava. Dakle, ima sposobnost reguliranja neurohormonske ekonomije.

Zanimljivo je da je koncentracija IL-6 u tijelu sinkronizirana s cirkadijanskim ritmom, gdje je njegova koncentracija niža danju, a viša noću. To može djelomično objasniti pojavu somnolencije na njezinim nefiziološkim razinama tijekom dana.

Sposobnost upale, posebno IL-6, da utječe na razinu neurotransmiterakako je serotonin dopustio nagađanje da proupalni citokini mogu biti povezani s mentalnim poremećajima kao što su depresija ili shizofrenija. IL-6 može utjecati na metaboličke puteve u mozgu kroz:

  • aktiviranje osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA), što rezultira povećanim lučenjem hormona stresa - kortizola.
  • smanjenje razine serotonina i melatonina kao rezultat pomaka triptofana na kinureninski put (triptofan je prekursor sinteze serotonina, a zatim melatonina)
  • neurogeneza, tj. proces stvaranja novih živčanih stanica (osobito unutar hipokampusa)

Pokazalo se da osobe koje pate od depresije povećavaju aktivnost stanica imunološkog sustava i koncentraciju IL-6 u krvi.

Ova zapažanja također potvrđuju studije na laboratorijskim štakorima kojima su subkutano davane specifične kombinacije citokina.

Kod glodavaca je izazvao simptome tipične za depresiju - umor, nesanicu, nedostatak apetita. U znanstvenoj literaturi to se naziva "upalna teorija depresije".

Pokazalo se da su više razine IL-6 u djetinjstvu (koje mogu proizaći, na primjer, iz traumatskih iskustava) povezane s povećanim rizikom od razvoja depresije i psihoze u odrasloj dobi. Povišene razine IL-6 također se primjećuju kod osoba s teškom shizofrenijom i bipolarnim poremećajem. Zanimljivo je da njegova razina značajno pada nakon liječenja i u remisiji.

Interleukin-6 - određivanje u laboratoriju

Studije pokazuju da je povećanje koncentracije proupalnih citokina, uključujući IL-6, 2-4 puta veće kod starijih u usporedbi s mladima. Taj se fenomen naziva "upala", što je upala koja prati starenje.

Iako molekularna osnova ovog fenomena još nije razjašnjena, vjeruje se da može biti rezultat, između ostalog, promjene u koncentraciji spolnih hormona s godinama, jer proizvodnja IL-6 ovisi o njima.

Povećane razine IL-6 u krvi opažene su kod pacijenata u postmenopauzi i andropauzi. Vjeruje se da povećanje razine IL-6 s godinama može biti jedan od uzroka poremećaja starenja koji nalikuju simptomima kronične upale, poput osteoporoze, anemije ili povećanja CRP proteina.

Interleukin-6 - određivanje u laboratoriju

Kod upalnih stanja, koncentracija IL-6 može porasti i do 100 puta, stoga njegova koncentracija u krvi može biti osjetljiv, ali nespecifičan pokazatelj upale. Koncentracija IL-6 se određuje iz venske krvi natašte. Koncentracija IL-6 može porasti u:

  • kod autoimunih bolesti, npr. reumatoidnog artritisa,juvenilni idiopatski artritis, upalne bolesti crijeva
  • neoplastični, npr. kolorektalni rak, rak jetre, limfomi
  • neurodegenerativne bolesti npr. Alzheimerova bolest
  • plućne bolesti, npr. astma
  • bakterijske i virusne infekcije
  • metaboličke bolesti, npr. pretilost, dijabetes tipa 2, metabolički sindrom
  • kronična bolest anemija
  • mentalni poremećaji, npr. depresija, shizofrenija
  • osteoporoza
  • tromboza
  • reakcija odbijanja transplantacije
  • porodničke komplikacije

Procjena koncentracije IL-6 u krvi u kliničkoj praksi omogućuje:

  • procjena težine infekcije
  • dijagnoza sepse, osobito u novorođenčadi
  • procjena prognoze akutnog pankreatitisa
  • rana procjena rizika od odbacivanja transplantata
  • praćenje stanja pacijenta nakon operacije
  • rizik praćenja trudnoće

Interleukin-6 - ciljane terapije

S obzirom da je upala izazvana IL-6 povezana s mnogim kroničnim bolestima, može biti važna terapijska meta. T

ocilizumab je humanizirano monoklonsko IgG protutijelo usmjereno protiv IL-6 receptora. Vezivanjem na receptor, tocilizumab blokira njegovu signalizaciju kroz IL-6.

Klinička ispitivanja s tocilizumabom započela su kasnih 1990-ih, a prvi put je službeno odobren za liječenje Castlemanove bolesti u Japanu 2005.

Od tada je tocilizumab prihvaćen kao biološka terapija prve linije za liječenje umjerenog do teškog reumatoidnog artritisa u više od 100 zemalja te za juvenilni idiopatski artritis u Japanu, Indiji, Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji.

Trenutno su u tijeku klinička ispitivanja za procjenu učinkovitosti tocilizumaba u drugim kroničnim bolestima.

Još jedno protutijelo koje blokira put IL-6 je sirukumab, koji je trenutno u tijeku kliničkih ispitivanja za liječenje depresivnih poremećaja.

O autoruKarolina Karabin, dr.med., molekularni biologinja, laboratorijska dijagnostičarka, Cambridge Diagnostics PolskaPo struci biolog, specijaliziran za mikrobiologiju, te laboratorijski dijagnostičar s preko 10 godina iskustva u laboratorijskom radu. Diplomirala je na Visokoj školi za molekularnu medicinu i članica Poljskog društva za humanu genetiku. Voditeljica stipendija za istraživanje u Laboratoriju za molekularnu dijagnostiku na Odjelu za hematologiju, onkologiju i unutarnje bolesti Medicinskog sveučilišta u Varšavi. Titulaobranila je doktora medicinskih znanosti iz područja medicinske biologije na 1. medicinskom fakultetu Medicinskog sveučilišta u Varšavi. Autor mnogih znanstvenih i popularno-znanstvenih radova iz područja laboratorijske dijagnostike, molekularne biologije i prehrane. Svakodnevno, kao specijalist iz područja laboratorijske dijagnostike, vodi supstantivni odjel u Cambridge Diagnostics Polska i surađuje s timom nutricionista u CD Dietary Clinic. Svoja praktična znanja o dijagnostici i dijetoterapiji bolesti dijeli sa specijalistima na konferencijama, treninzima te u časopisima i web stranicama. Posebno ju zanima utjecaj suvremenog načina života na molekularne procese u tijelu.

Pročitajte više članaka ovog autora

Kategorija:

Imunološki sustav